《新英格兰医学杂志》（NEJM）作为宇宙第一医学期刊，它每周会全文翻译一篇专著。在其小程序《NEJM医学前沿》，大家可以点击查看学习翻译全文。

NEJM杂志论文的统计学方法，篇篇堪称典范，我想很多人想学习，但是英文全文晦涩难懂。但中文译稿就不同了，对于想学习那些文章研究设计 与统计学方法，又苦于英文理解的朋友来说，简直不能再好的福利！

(相关资料图)

但统计学还是不好理解（哪怕是中文），所以我想来一个沉浸式学习的模式：论文全文阅读+统计学解读。

本周文章解读

2018年3月8日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为“ Quintupling Inhaled Glucocorticoids to Prevent Childhood Asthma Exacerbations”的临床研究论文，报道了 增加 吸入型糖皮质激素剂量能否 用于 预防儿童哮喘发作 即使哮喘患者常规使用吸入型糖皮质激素等哮喘控制疗法，仍常出现哮喘发作。在哮喘失控的早期体征出现时，临床医师通常会增加吸入型糖皮质激素的剂量。然而这种策略用于儿童安全性和疗效的数据有限。 要沉浸式学习本篇文章，建议诸位首先点击下方链接学习，也可以点击文末“阅读原文”进行学习，全文都是中文版， 请先看中文全文！本文原文可以点击文末“阅读原文”进行学习。请大家不妨忽略学科内容，聚焦于研究设计与统计方法。

摘要与主要结果

一、摘要背景 即使哮喘患者常规使用吸入型糖皮质激素等哮喘控制疗法，仍常出现哮喘发作。在哮喘失控的早期体征出现时，临床医师通常会增加吸入型糖皮质激素的剂量。然而这种策略用于儿童安全性和疗效的数据有限。 方法 我们研究了254名5～11岁的儿童，他们患轻至中度持续性哮喘，在过去一年中至少出现过1次使用全身性糖皮质激素治疗的哮喘发作。儿童接受维持剂量的小剂量吸入型糖皮质激素（剂量为44 μg/吸的丙酸氟替卡松，每次2吸，每日2次）治疗48周之后，对他们随机分组，在哮喘失控的早期体征（“黄色区域”）出现时分别继续使用相同剂量（小剂量组）或使用5倍剂量（大剂量组，剂量为220 μg/吸的氟替卡松，每次2吸，每日2次）治疗7日。以双盲方式进行治疗。主要结局是使用全身性糖皮质激素治疗的重度哮喘发作率。 结果 使用全身性糖皮质激素治疗的重度哮喘发作率无显著组间差异（大剂量组为0.48次发作/年，小剂量组为0.37次发作/年；相对比例，1.3；95%置信区间[CI]，0.8～2.1；P=0.30）。至首次发作时间、治疗失败率、症状评分和黄色区域发作期间沙丁胺醇的使用均无显著组间差异。大剂量组比小剂量组的总糖皮质激素暴露高出16%。大剂量组与小剂量组之间线性生长的差值为－0.23 cm/年（P=0.06）。 结论 在患轻至中度持续性哮喘、每日使用吸入型糖皮质激素治疗的儿童中，在哮喘失控的早期体征出现时使用5倍剂量的糖皮质激素治疗，并未降低重度哮喘发作率，也未改善其他的哮喘结局，而且可能与线性生长减少有关联（由美国国立心肺血液研究所 [National Heart, Lung, and Blood Institute]资助；STICS研究在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02066129）。 二、研究结果1. 基线特征2014年8月至2016年3月，我们纳入了444名儿童，其中190名在导入期被排除，最常见的原因是依从性不足。共有254名参与者进行了随机分组，每个治疗组分配127名参与者（图1）。表1中列出了患者特征。共有44名参与者提前退出试验，另有18名参与者由于治疗失败被研究人员退出试验。共有192名参与者完成末次试验访视，其中包括大剂量组的94名参与者和小剂量组的98名参与者。 2.主要终点

大剂量组有38人、小剂量组有30人至少出现1次使用全身性糖皮质激素治疗的重度哮喘发作。两组的发作率无统计学差异。大剂量组参与者的发作率为0.48次发作/年（95% CI，0.33～0.70），小剂量组参与者的发作率为0.37次发作/年（95% CI，0.25～0.55）（RR=1.3；95% CI，0.8～2.1；P=0.30）（表2）。

设计与统计学方法

一、研究设计P：纳入了医师确诊为哮喘的5～11岁儿童，他们在过去一年中至少出现过1次使用全身性糖皮质激素治疗的哮喘发作 R:1∶1的比例随机分配参与者接受设盲治疗 I:在哮喘失控的早期体征出现时分别接受大剂量（氟替卡松，220 μg/吸，每次2吸，每日2次）治疗7日 C:在哮喘失控的早期体征出现时分别接受小剂量治疗7日 O：主要终点：在设盲治疗期内使用全身性糖皮质激素治疗的重度哮喘发作率。 次要终点：至首次哮喘发作的时间、治疗失败（定义为6个月内出现2次哮喘发作、一年内出现3次哮喘发作或者出现6次接受治疗的黄色区域发作）、黄色发作期间症状评分的曲线下面积（根据电子日志中的每日记录进行评估）、黄色发作期间沙丁胺醇的使用、因哮喘造成的计划外急诊科就诊或紧急治疗访视、因哮喘造成的住院、总糖皮质激素暴露（吸入型糖皮质激素加全身性糖皮质激素）和线性生长 探索性结局：呼气流量峰值和哮喘控制日数，哮喘控制日定义为无症状、未使用挽救用药物，且无计划外治疗访视的完整日历日 S：随机、双盲、平行分组试验 二、统计方法1. 对于主要结局重度哮喘发作率的分析，使用了 广义线性模型，按照 负二项分布和 log-link函数的方式开展2.主要的 意向性治疗分析比较了每种治疗策略的总体疗效，而不论是否实际出现了黄色发作期 3.对次要结局采用 对数线性模型分析离散结局 4.用 Kaplan-Meier曲线概括了事件发生时间分析的结局，用 时序检验对治疗进行比较

5.重复测量资料使用以参与者为随机效应、以治疗为固定效应的线性混合效应模型。对呈偏态分布的连续结局进行转换

6.探索性结局做多重检验校正，而预设的主要和次要结局不做多重检验校正。

7.所有检验均为双侧检验，P值小于0.05表明有统计学显著性。所有分析均使用SAS软件9.4版（SAS Institute）完成。

8.本研究选择的目标样本量为250名儿童（每个治疗组125名），这样如果双侧Ⅰ型错误率为0.05，那么检测出活性药治疗后哮喘发作率与对照治疗后哮喘发作率之比为0.6的统计学功效至少为90%。预设中期可行性分析显示，发作率低于预期，预期检测出相同效应值的统计学功效约为80%。对延长试验时间或增加样本量这两种选项进行了讨论。然而数据和安全监察委员会与哮喘网指导委员会认为80%的预期功效可以接受，可以继续按照原来设计的方案完成试验。